Successivamente, durante il dominio normanno, perse il suo stato di capoluogo di distretto e venne annessa alla contea di Molise, e venne saccheggiata molte altre volte; nel XII secolo, la decadenza della città portò all'unificazione della diocesi di Isernia con quelle di Venafro e Bojano sotto un unico vescovo. Nel XIII secolo la città fu protagonista di una nuova rinascita urbanistica: dopo la distruzione nel 1223 per la riconquista della Contea di Molise, Federico II trasformò Isernia in una città prospera e la rese una delle più grandi ed importanti dell'intera contea.
Nel periodo svevo la città fu terra regia e, in seguito, passò ai d'Angiò, ai quali venne pignorata in forma cautelativa nel 1316 per la dote di Caterina d'Asburgo, in vista delle nozze con il Principe Carlo detto "l'Illustre", duca di Calabria. Alla morte di Caterina d'Asburgo, avvenuta nel 1323, Isernia passò in feudo proprio a Carlo duca di Calabria. Dopo alterne vicende, che videro passare la città da Carlo di Durazzo alla moglie Margherita a Giacomo di Marzano, venne dichiarata città regia da Alfonso I D'Aragona nel corso del Quattrocento.
Nel 1519 fu liberata dalla schiavitù feudale da Carlo V del Sacro Romano Impero e divenne una città nel Regno di Napoli.
Isernia, sede vescovile, capoluogo di distretto, con 8 mila abitanti, città industriosa e commerciante, posta sopra una collina, e circondata da monti più alti e da fiumi, con un vasto e fertile territor, amante della libertà, sempre fedele alle istituzioni centrali, tanto da meritarsi l'appellativo di "Civitas Fidelissima", Isernia ha sempre lottato con tenacia contro i feudatari e gli stranieri. Nel 1780, era la città più popolosa del Contado di Molise. Gli abitanti fecero resistenza contro i francesi nel 1799, in occasione del tentativo di conquista del Regno di Napoli.
Isernia aveva manifestato già nell'Ottocento l'aspirazione a diventare provincia. Nel 1810, infatti, venne avanzata una richiesta in tal senso al re di Napoli Gioacchino Murat, ma l'azione non ebbe esito.