Nel giorno 10 settembre 1943, durante la Seconda guerra mondiale, Isernia ha subito un pesantissimo bombardamento. Gli americani lanciarono bombe da aerei Boeing B-17 Flying Fortress sulla città affollata perché era giorno di mercato. L'operazione aveva lo scopo di ostacolare la ritirata delle truppe tedesche verso nord; di conseguenza, l'obiettivo primario delle bombe doveva essere la ferrovia che tuttora collega Isernia a Sulmona.

Il bombardamento, invece, non si limitò a danneggiare la linea ferroviaria, ma rase al suolo quasi un terzo dell'abitato e provocò la morte di un numero altissimo di persone. Nei giorni successivi gli americani tornarono per ben dodici volte cercando di distruggere i ponti Cardarelli e Santo Spirito, fondamentali per la ritirata dei tedeschi, senza mai riuscire a colpire i propri obiettivi. Questo evento, e il successivo valore della popolazione, hanno portato la città ad essere tra le città decorate al valor civile.

A Isernia era presente anche un campo di internamento fascista.